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domingo, 23 de agosto de 2015

Journal Club IBA: Terapias com anticorpos monoclonais: Novas ferramentas para um velho problema

O receptor de morte programada 1 (PD-1) é uma proteína transmembrana pertencente à família CD28, com resíduos ITIM intracitoplasmáticos, sendo responsável pela de inibição da ativação de diversos subtipos celulares. Esta molécula está presente em linfócitos T CD4+ e CD8+, linfócitos B, monócitos e células NKT e sua expressão é aumentada após a ativação celular [1]. Os ligantes PD-L1 e PD-L2, por sua vez, são expressos em diversos subtipos celulares como APCs, células endoteliais e epiteliais, desempenhando um papel na proteção do tecido de lesão mediada por células do sistema imune [2].
As primeiras evidências demonstrando a capacidade inibitória da via PD-1/PD-L1 foram observadas em camundongos PD1 knockout que apresentam moderada esplenomegalia e aumento das células B e células mielóides no baço [3]. Estudos posteriores utilizando modelos animais de miocardite induzida após transferência adotiva de células evidenciaram a importância da regulação promovida pela interação PD-1/PD-L1 na ativação de linfócitos T CD8+, fornecendo os primeiros indícios sobre a influência dessa via no desenvolvimento das funções efetoras celulares [4]. A perda dessa via inibitória de ativação celular estava associada à superativação dos linfócitos T CD4+ e CD8+, resultando na exaustão da resposta imunológica dependente destas células, como observado em modelos de infecção por LCMV [5].
Seguindo esta linha de raciocínio, a inibição da ativação da resposta imune em um microambiente tumoral poderia ser induzida após a interação entre os linfócitos T (expressando PD-1) e as células neoplásicas (expressando PD-L1) [6, 7]. Corroborando essa hipótese, a presença de tumores pancreáticos humanos com alta expressão de PD-L1 foi associada a um pior um pior prognóstico da doença após remoção cirúrgica, enquanto o bloqueio da via PD-1/PD-L1 em modelos murinos foi capaz de reduzir significativamente o crescimento do tumor e aumentar o infiltrado de linfócitos T CD8+ ativados [6].
Nesse sentido, ao longo das últimas duas décadas, as indústrias farmacêuticas e a pesquisa básica evoluíram juntas para desenvolver anticorpos monoclonais capazes de interferir na ativação da resposta imunológica e emprega-los como uma ferramenta terapêutica adjuvante ao uso dos quimioterápicos utilizados convencionalmente na rotina clínica.
Ano passado, o FDA aprovou o uso de anticorpos monoclonais anti-PD-1 como terapia adjuvante no tratamento de alguns tipos de câncer de pulmão e menaloma (aqui e aqui). No entanto, apesar da sua reconhecida segurança e eficácia na terapia antitumoral, ainda não estava claro quais eram os mecanismos bioquímicos e moleculares desencadeados em linfócitos T ativados após ativação da via inibitória PD-1/PD-L1.

Nesse sentido, o trabalho de Patsoukis e colaboradores [8] demonstra que após ativação dessa via inibitória ocorre a reprogramação metabólica dos linfócitos T ativados, desviando a produção energética da fosforilação oxidativa e glicólise para β-oxidação lipídica (Figura 1).


Figura 1: Reprogramação no metabolismo celular após ativação de PD-1 em linfócitos T. A interação PD-1/PD-L1 inibe a fosforilação oxidativa e glicólise em linfócitos T ativados e induz formação de ATPs a partir da β-oxidação lipídica. A terapia utilizando anticorpos monoclonais anti-PD-1 favorece a fosforilação oxidativa e permite a ativação de linfócitos T presentes no microambiente tumoral. Figura adaptada de Pearce & Pearce, 2013 [9].


A interação PD-1/PD-L1 em linfócitos T ativados inibe ainda o transporte e metabolismo de aminoácidos essenciais para síntese proteica e a ativação do eixo PI3K/Akt, contribuindo para o estado geral de anergia celular. Paralelamente, foi observado ainda que a ativação do CTLA-4, uma outra importante via de inibição das funções efetoras de linfócitos T, impede a fosforilação oxidativa e não ativa outras rotas para produção de ATPs, ocasionando a redução drástica no metabolismo celular.
Em conjunto, estes dados sugerem que o bloqueio da ativação de PD-1 em linfócitos T possibilita que a célula mantenha sua fonte energética baseado na fosforilação oxidativa e metabolismo aeróbico, permitindo o desenvolvimento de células T efetoras no microambiente tumoral

Post de Jéssica Santos e Leonardo Lima

 REFERÊNCIAS



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