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domingo, 12 de julho de 2015

Journal Club IBA: Ativação do complemento: O coringa da radioterapia no tratamento do câncer


Como sabemos, a radioterapia é um tratamento padrão para o câncer no qual induz danos irreversíveis ao DNA, visando principalmente aquelas células que estão em rápida divisão como é o caso das células tumorais. Todavia, alguns estudos relatam que a radioterapia também induz uma imunidade específica ao tumor, incluindo o aumento da presença e função de células T CD8+ específicas, bem como da maturação de células dendríticas associadas ao microambiente tumoral, como descrito no trabalho de Gupta e colaboradores em 2012.
No entanto, qual seria o evento inicial? O que a radioterapia estaria induzindo para orquestrar toda essa resposta imune anti-tumor? Dessa forma, em abril desse ano, de forma bastante elegante, o mesmo grupo de Guptal (Surace et al, 2015) mostrou o possível mecanismo que estaria sendo o estopim para esse evento que se tornou, na verdade, o grande coringa aliado ao dano do DNA, da radioterapia no tratamento do câncer!
Nesse sentido, no trabalho de Surace e colaboradores, utilizando modelo murino com melanoma, foi observado que após o tratamento com a radioterapia ocorre o aumento nas primeiras 24 horas na expressão e ativação de proteínas do sistema complemento, mas que retorna ao estado basal nos períodos subsequentes. A ativação de proteínas do complemento e liberação de C3a e C5a pós-radioterapia é dependente da sinalização das vias clássica e alternativa e ocorre apenas no tecido irradiado, corroborado por biópsias coletadas de humanos.
Dessa forma, camundongos knockouts para C3 (C3-/-) ou receptores das anafilotoxinas (C3ar-/-; C5ar-/-; C3ar-/-C5ar-/-) não apresentam redução da massa tumoral após o tratamento com a radioterapia padrão. Ao longo do trabalho foi demonstrado ainda a produção de proteínas do complemento por células presentes no microambiente tumoral e que o reconhecimento de C3a e C5a induz a maturação e ativação de células dendríticas e ativação de linfócitos T CD8+, contribuindo para redução do tumor. O tratamento com doses maiores de radiação é mais eficiente no desenvolvimento de linfócitos T CD8+INFγ+ específicos para o tumor, quando comparado àquele com doses menores e consecutivas.
Por fim, foi demonstrado também que o tratamento de camundongos com dexametasona, fármaco rotineiramente empregado na clínica para redução dos efeitos colaterais pós-radioterapia, reduziu a ativação de proteínas do complemento e a eficácia do tratamento na redução da massa tumoral.
Em suma, esses resultados nos fornecem novos indícios do papel das anafilotoxinas (C3a e C5a) no desenvolvimento da resposta imune contra células tumorais, funcionado como um papel coringa da radioterapia no combate ao câncer - como dissemos no início desse post, bem como, sugere um possível comprometimento da resposta anti-tumoral pelo uso de corticóides muitas vezes associados a essa terapia.


Fig 1. A liberação de C3a e C5a pós-radioterapia induz a ativação de células dendríticas e linfócitos T CD8+, auxiliando na redução da massa tumoral.

Referências:
Gupta, A., Probst, H.C., Vuong, V., Landshammer, A., Muth, S., Yagita, H., Schwendener, R., Pruschy, M., Knuth, A., and van den Broek, M. Radiotherapy promotes tumor-specific effector CD8+ T cells via dendritic cell activation. J. Immunol. 189, 558–566, 2012.
Surace, L., Lysenko, V., Fontana, A.O., Cecconi, V., Janssen, H., Bicvic, A., Okoniewski, M., Pruschy, M., Dummer, R., Neefjes, J., Knuth, A., Gupta, A., and Van den Broek, M. Complement Is a Central Mediator of Radiotherapy-Induced Tumor-Specific Immunity and Clinical Response. Immunity. 42, 767–777, 2015.

Post de Amanda Zangirolamo e Leonardo Lima (Doutorandos FMRP-IBA)


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