CÉLULAS MIELÓIDES IMATURAS CONTRIBUEM PARA A FORMAÇÃO DE TUMORES DE PELE

    Nature Reviews Immunology 9, 162-174 (March 2009)

Embora seja bem estabelecida a relação entre inflamação e carcinogênese, ainda não se sabe ao certo o papel específico que cada subpopulação de leucócitos desempenha durante as fases iniciais do desenvolvimento tumoral. Ao ser constatado que IMCs, immature myeloid cells, (CD33+S100A9+) concentram-se em tecidos de humanos acometidos por inflamação crônica, a pergunta que direcionou o artigo recém publicado por Ortiz e colaborados na Journal of Experimental Medicine foi: poderiam estas células contribuir para a tumorigênese? Para responder a essa pergunta, o grupo empregou o uso de camundongos de background Tg.AC (expressa o transgene mutante v-h-ras no promotor da ζ-globina) que superexpressam a proteína S100A9 em células mielódes, sendo denominados de camundongos S100A9Tg. Dois modelos de carcinogênese de pele foram utilizados. Para a indução do tumor nos animais de background Tg.AC, foi empregada a administração tópica de TPA (12­O­tetradecanoylphorbol­13­acetate) duas vezes por semana durante 4-6 semanas. Para a indução de tumor de pele nos animais de background C57BL/6, estes receberam uma única aplicação tópica de DMBA (7,12­dimethylbenz(a)anthracene), seguida de 12 semanas de tratamento com TPA a cada 24 horas.

Após o tratamento com os carcinógenos, foi verificado por imunohistoquímica que camundongos S100A9.Tg possuem maior acúmulo de células Gr-1⁺ na pele. A fenotipagem do infiltrado inflamatório, realizada por citometria de fluxo, revelou o aumento na frequência de células mielóides imaturas (IMCs) granulocíticas, CD11b⁺Ly6C^loLy6G⁺, nos camundongos geneticamente modificados. Para entender o papel de IMCs na formação do papiloma, foi observado que a depleção de células Gr-1⁺, em animais AC.Tg, durante as três primeiras semanas de tratamento com TPA, resultou na redução da carcinogênese. Também foi verificado que a administração do composto intensificou a proliferação de queratinócitos (cytokeratin 14+Ki67+) em camundongos S100A9Tg, em relação aos animais WT (wild type). A fim de demonstrar que o desenvolvimento de tumores de pele são de fato dependentes de IMCs granulocíticas, o grupo empregou o uso de camundongos S100A9KO (backgroud C57BL/6). Nestes animais, foi observado que o tratamento com DMBA e TPA promoveu menor infiltrado de células Gr-1⁺ e menor formação de papilomas, quando comparados aos animais WT. O próximo passo foi verificar se as IMCs, acumuladas na pele de camundongos tratados, exercem atividade supressora sobre a resposta imune, uma vez que compartilham os mesmos marcadores que as MDSCs (myeloid­derived suppressor cells). Assim, tais células foram isoladas de acordo com a expressão de Ly6G (Ly6G+) e co-cultivadas com células do baço de camundongos OT-1 na presença do estímulo cognato ou não. O grupo constatou que as IMCs presentes no sítio tumoral não exercem atividade supressora, não sendo portanto classificadas como MDSCs.

Associado ao infiltrado de IMCs, o grupo também identificou que a presença de tais células está diretamente relacionada com o maior infiltrado de linfócitos TCD4⁺. A depleção desses linfócitos, com anticorpos anti-CD4, culminou na redução da carcinogênese, indicando que o efeito de IMCs na promoção tumoral está associado com o recrutamento de células TCD4⁺. Dentre as citocinas avaliadas, a IL-17A encontrou-se em elevados níveis na pele de animais S100A9Tg onde, quando neutralizada, também culmina na redução da formação de papilomas na pele.

Por fim, como IMCs recrutam linfócitos para o sítio tumoral? Estudos in vitro revelaram que IMCs ativadas com LPS exercem potente atividade quimiotática somente em células T que foram estimuladas com anticorpos anti-CD3 e anti-CD28. Foi verificado que a pele de animais S100A9Tg tratados com TPA apresentou níveis elevados de CCL4, quando comparado aos animais WT. O tratamento com anticorpos anti-CCL4 foi capaz de reduzir significativamente o infiltrado de células TCD4+, a quantidade de IL-17A e o número de papilomas na pele em camundongos S100A9.Tg.

Portanto, IMCs granulocíticas acumulam em sítios de inflamação/irritação cutânea. Quando ativadas, tais células liberam CCL4 que, por sua vez, atraem células TCD4+. Tais células T produzem grandes quantidades de IL-17, que estimula a proliferação de queratinócitos, os quais contribuem para a formação do tumor. Este artigo relata pela primeira vez o envolvimento direto de IMCs granulocíticas no desenvolvimento de tumores de pele, via recrutamento de células Th17.

Post de Mikhael Haruo (Mestrando-FMRP/IBA)