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domingo, 28 de dezembro de 2014

Possível identificação do peptídeo artritogênico


O envolvimento de células T CD4+ na patogênese da artrite reumatoide (AR), uma doença de caráter autoimune, é muito bem estudado. Entretanto, ainda não se tem a identificação do peptídeo artritogênico ou do clone de TCR capaz de reconhecer antígenos próprios que levam a AR. a fim de se detectar precocemente a doença e possivelmente impedir seu estabelecimento.
A obtenção de clones de células T autorreativas é uma tarefa difícil, uma vez que são eliminadas no timo ou se encontram em estado inativo na periferia. Além disso, quando obtidas, geralmente estas células apresentam um perfil regulador (FoxP3+), sendo portanto incapazes de transferir doença. Para contornar esta questão, Ito e colaboradores (aqui) utilizaram animais SKG, que desenvolvem artrite autoimune por uma falha nos mecanismos de seleção negativa, para desvendar clones de células T autorreativos capazes de induzir artrite.
Células T CD4+ de animais SKG foram transferidas para animais Rag2-/- e posteriormente recuperadas da sinóvia acometida para sequenciamento da região CDR3 do TCR. Observou-se uma grande diversidade na sequência do TCR das células artritogênicas, sendo que células T com TCR Vb6, Vb8.1/8.2 e Vb10 são capazes de induzir artrite em animais Rag2-/-. Entretanto, células Va2 e Vb6 são predominantes na articulação inflamada. O TCR destas células FoxP3-Va2 e Vb6 obtidas da articulação foi clonado e transfectado em células da medula, que foram posteriormente transferidas para animais Rag2-/-. Desta forma, foi possível obter camundongos com sequências artritogênicas no TCR das células T em desenvolvimento.
Observou-se então que camundongos que expressavam o TCR R7-39 apresentavam alta incidência e score patológico de AR, assim como alguns sinais de dermatite compatíveis com a psoríase humana. Posteriormente, determinou-se que o TCR R7-39 reconhece uma proteína de 18 kDa, identificada  por espectrometria de massa como 60S ribosomal protein L23a (RPL23A). Esta proteína, por sua vez, é expressa de forma ubíqua em camundongos e humanos, principalmente na pele e na articulação, por sinoviócitos.
Por fim, demonstrou-se que células T CD4+ de pacientes com AR produzem IFN-g e IL-17 quando estimuladas com RPL23A, assim como pacientes com AR ou psoríase apresentam anticorpos anti-RPL23A no soro. De forma interessante, em ensaios de supressão, foi observado que células T reguladoras não suprimem a resposta de células T efetoras contra RPL23A.
No geral, este trabalho sugere uma proteína ubíqua como um importante antígeno relacionado ao desenvolvimento de AR. Além disso, o modelo utilizado no trabalho permite a obtenção e caracterização de antígenos próprios que podem desencadear uma resposta autoimune mediada por células T.

Post de Gustavo Fernando da Silva Quirino (Mestrando IBA – FMRP/USP)

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