Proteínas Modificadas de Células Dendríticas (Isoketais) Ativam Linfócitos T e Promovem Hipertensão

Via proposta para ativação de DC. Estímulo hipertensivo aumenta a produção de ROS e formação de isoketais e adutos isoketais de proteína em DC. Esses adutos aumentam a imunogenicidade de DC e promovem a produção de citocinas por esse tipo celular. Por sua vez, DC ativadas induzem proliferação e produção de citocinas por células T. Células T ativadas se dirigem para o rim e a vasculatura e liberam citocinas como IL-17, TNF-alfa e IFN-gama, que promovem hipertensão. Fonte: Kirabo et al., 2014, J Clin Invest.

Dano oxidativo e inflamação são implicados na gênese da hipertensão. Entretanto, os mecanismos pelos quais esses estímulos promovem hipertensão não estão completamente compreendidos.

Em estudo recente publicado na revista Journal of Clinical Investigation, liderado pelo grupo do Dr. David G. Harrison do Departamento de Bioquímica da Vanderbilt University nos EUA, os autores descreveram uma via em que o estímulo hipertensivo promove ativação de células T via células dendríticas (DC), levando à hipertensão. Utilizando diversos modelos murinos de hipertensão, o estudo mostrou que durante a hipertensão a oxidação de proteínas leva à formação de proteínas modificadas denominadas gama-cetoaldeídos altamente reativos (isoketais) que se acumulam nas DC.

Os isoketais são formados via rearranjo de intermediários H2-isoprostanos na via F2-isoprostano de peroxidação lipídica mediada por radicais livres. Adutos isoketais nas proteínas promovem crosslink extensivo das mesmas, levando à alteração da função proteica. Formação aumentada de adutos de proteínas isoketais é encontrada, por exemplo, em doenças associadas a estresse oxidativo, incluindo, doença hepática induzida por álcool, aterosclerose, asma e doença de Alzheimer.

No estudo publicado, o acúmulo de isoketais estava associado com produção de IL-6, IL-1-beta e IL-23 por DC e um aumento das moléculas co-estimuladoras CD80 e CD86. As DC ativadas desencadeavam ativação de células T, particularmente células CD8+, proliferação, produção de IFN-gama e IL-17A e hipertensão. Compostos que promovem a varredura de isoketais preveniram a ativação de DC e hipertensão experimental. Além disso, F2-isoprostanos plasmáticos que são formados em consonância com isoketais estavam elevados em humanos tratados para hipertensão e estavam muito elevados em pacientes com hipertensão resistente. Isoketais estavam também muito elevados em monócitos circulantes e DC de humanos com hipertensão. O estudo definiu um novo mecanismo de hipertensão e apresentou a redução de isoketais como uma nova abordagem terapêutica potencial para o tratamento da doença.

Referência

Kirabo A, Fontana V, de Faria AP, Loperena R, Galindo CL, Wu J, Bikineyeva AT, Dikalov S, Xiao L, Chen W, Saleh MA, Trott DW, Itani HA, Vinh A, Amarnath V, Amarnath K, Guzik TJ, Bernstein KE, Shen XZ, Shyr Y, Chen SC, Mernaugh RL, Laffer CL, Elijovich F, Davies SS, Moreno H, Madhur MS, Roberts J 2nd, Harrison DG. DC isoketal-modified proteins activate T cells and promote hypertension. J Clin Invest. 2014 Oct 1;124(10):4642-56. doi: 10.1172/JCI74084.