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domingo, 1 de junho de 2014

JOURNAL CLUB IBA: PAPEL HOMEOSTÁTICO DA IL-6 NA PREVENÇÃO DO DESENVOLVIMENTO DO DIABETES TIPO 2 ASSOCIADO À OBESIDADE


     Nós últimos anos, países de cultura “ocidental” tem apresentado um crescimento populacional evidente de pessoas obesas, o qual está associado a uma elevação da incidência de complicações e desordens decorrentes desta condição, como doenças cardiovasculares, câncer e diabetes tipo 2. Do ponto de vista imunológico, é descrito na literatura que a obesidade está relacionada com um quadro de inflamação “estéril” nos indivíduos acometidos, caracterizada por uma infiltração aberrante de células do sistema imune no tecido adiposo, bem como um considerável aumento de citocinas pró-inflamatórias sistêmicas. Essas citocinas são capazes de ativar vias de sinalização de estresse intracelular envolvidas com o fator de transcrição NF-kB e a Jnk quinase, que por sua vez, promovem a inibição da sinalização mediada pelos receptores de insulina em tecidos alvos, como tecido adiposo, músculo esquelético e sistema nervoso central. Além disso, a inibição prolongada da sinalização da via da insulina acarreta no desenvolvimento de resistência esse hormônio para um quadro de diabetes tipo 2.
            Os macrófagos são os mediadores centrais da inflamação no tecido adiposo associado a obesidade. Macrófagos inflamatórios do tipo M1 estão diretamente relacionados com o grau de obesidade e propensão para o desenvolvimento de diabetes tipo 2, enquanto que os macrófagos M2 são descritos por limitar o processo inflamatório no tecido adiposo e proteger o indivíduo de desenvolver outras complicações decorrentes da obesidade. Deste modo, a modulação da polarização fenotípica dos macrófagos pode ser uma estratégia interessante para evitar o desenvolvimento das desordens metabólicas envolvidas com o quadro de obesidade, como a resistência a insulina.
            Citocinas presentes no tecido adiposo medeiam os eventos relacionados com a polarização e indução dos subtipos de macrófagos, determinando as condições polarizantes destes macrófagos no ambiente inflamatório. Porém, o papel da IL-6, uma citocina conhecidamente na maioria das vezes como pró-inflamatória, não é bem elucidado em fenômenos relacionados com obesidade, visto que diversos estudos realizados mostram que a IL-6 apresenta efeitos variáveis neste contexto, sendo que eles podem ser prejudiciais ou protetores dependendo do modelo e/ou estratégia experimental utilizada (Pedersen & Febbraio, 2007).
            De maneira elegante e até inusitada, no trabalho de Mauer et al. é demonstrado que em camundongos com depleção seletiva de IL-6Ra em células mielóides (Il6raΔmyel), submetidos a uma dieta rica em gordura - do inglês high-fat diet (HFD) - a intervenção da sinalização de IL-6 nessas células resultou em um maior desenvolvimento da inflamação sistêmica em resposta a HFD, associada inclusive a um quadro de resistência à insulina.              Experimentos adicionais mostraram ainda que a IL–6 promove a polarização e ativação de macrófagos de fenótipo M2 em virtude da regulação positiva da expressão de IL-4R, que como apresentado no trabalho - de maneira dependente de STAT3 promove assim, a sinalização de IL-4 via IL-4R culminando na fosforilação de STAT6.
Finalmente, além do papel anti-inflamatório e protetor da IL-6 no modelo apresentado de obesidade associada à resistência à insulina, os autores também demonstraram que esse efeito protetor se estendeu ao modelo de endotoxemia induzida por LPS. Animais Il6raΔmyel (e portanto, com a sinalização de IL-6 prejudicada) foram mais sensíveis aos efeitos provocados pela endotoxemia induzida por LPS do (em dose sub-letal), em relação ao grupo controle.
Coletivamente, tais experimentos revelaram que a sinalização de IL-6 em macrófagos limita não só a inflamação induzida por dieta e resistência à insulina, como também aquela induzida por LPS. 

Figura 1- A sinalização de IL-6 via STAT3, induz aumento de expressão de IL4-R – promovendo a polarização e ativação de macrófagos de fenótipo M2. Através de um efeito autócrino da IL-4 em seu receptor ocorre a fosforilação de STAT6, que por sua vez, irá transcrever diferentes moléculas e mediadores de padrão anti-inflamatório. A ação de tais citocinas, aumenta a sensibilidade à insulina (SI) em tecido adiposo (branco e marrom) e fígado, assim como colabora para uma maior resistência à endotoxemia induzida por LPS.


Referências:
  1. Pedersen, B.K. & Febbraio, M.A. Point: Interleukin-6 does have a beneficial role in insulin sensitivity and glucose homeostasis. J. Appl. Physiol. 102, 814–816 (2007).
  2. Mauer et al.  Signaling by IL-6 promotes alternative activation of macrophages to limit endotoxemia and obesity-associated resistance to insulin. Nat Immunology (2014).
Post de Raphael Sanches Peres e Amanda Zangirolamo (Doutorandos IBA - FMRP/USP)



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