Os receptores TLR também podem estar envolvidos no aumento da patogênse microbiana

Arpaia e colaboradores (2011) apresentaram fascinantes e inesperados resultados que foram publicados no respeitado periódico Cell em 2011 envolvendo a sinalização mediada por receptores do tipo Toll na resposta imune inata à infecção pela bactéria intracelular Salmonella thyphimurium. O entendimento de como os patógenos são reconhecidos pelo sistema imune inato ou como estes conseguem evadir do sistema imune do hospedeiro é fonte de muitos estudos ao redor do mundo. E estes são temas recorrentes nas publicações do grupo do Dr. Gregory Barton da Universidade da Califórnia, Berkeley. Os surpreendentes resultados obtidos pelo grupo, de que a S. thyphimurium é capaz de utilizar da sinalização mediada pela imunidade inata para induzir a sua virulência foi alvo de uma quebra de paradigma da resposta imune inicial mediada pelos TLRs.

Já que os TLRs são capazes de reconhecer uma gama de diferentes padrões moleculares associados aos patógenos (PAMPs) para induzir uma resposta imune efetiva contra as infecções, um importante questionamento feito pelo grupo foi de como tais patógenos são capazes de responder a esta forte pressão de seleção mediada pela sinalização mediada por estes receptores. Como vários TLRs já foram descritos como receptores capazes de reconhecer a Salmonella, o grupo chefiado pelo Dr. Barton fez diferentes cruzamentos entre camundongos nocautes para TLRs para obter camundongos que fossem nocautes para múltiplos TLRs. Trabalhos anteriores já haviam reportado o papel das moléculas adaptadoras que induzem a sinalização dos TLRs na resposta contra a infecção por S. typhimurium utilizando camundongos nocaute para a molécula MyD88. Contudo, um viés é introduzido em tais experimentos já que tal adaptador não é exclusivo da sinalização mediada por TLRs. MyD88 também está associado a sinalização mediada por receptores de algumas citocinas como, por exemplo, o receptor de IL-1β. Sendo assim, a utilização de camundongos deficientes para múltiplos TLRs poderiam ser mais informativos sobre a sinalização mediada por esses receptores do que quando comparada a utilização de camundongos deficientes somente para MyD88.

Os resultados de infecção em modelo murino demonstraram resultados muito interessantes. Camundongos duplo nocautes para TLR2 e TLR4 foram extremamente suscetíveis à infecção por S. typhimurium enquanto camundongos nocaute para os TLRs 2, 4 e 9 (triplo nocaute) foram mais resistentes. Como a replicação de salmonella em macrófagos é importante para a infecção sistêmica desta bactéria no hospedeiro, Arpaia e colaboradores analisaram in vitro o perfil de replicação intracelular desta bactéria. O crescimento intracelular corroborou os resultados obtidos in vivo aonde a falta da uma sinalização extra mediada pelos TLRs nos macrófagos proveniente dos camundongos triplo nocaute preveniu a replicação bacteriana intracelularmente.

Utilizando microscopia, os autores observaram que a salmonella é capaz de formar um nicho replicativo. Para tal evento ocorrer, a indução de uma série de genes presente na ilha de patogenicidade 2 de salmonela, ou SP-2, é requerida. Esta ilha induz a expressão de um sistema de secreção do tipo III que é capaz de injetar proteínas efetoras e de virulência do nicho de replicação bacteriano para o citoplasma do hospedeiro que por sua vez tornará os fagossomos contendo a salmonella em um vacúolo com características de um ambiente menos hostil para a bactéria.

            Reconhecidamente, a acidificação dos fagossomos é um importante indutor da expressão de SP-2. Logo, algumas suposições sobre a acidificação do fagossomo poderia estar relacionada à sinalização mediada pelos TLRs favorecendo a indução da expressão da SP-2. Sendo assim, por microscopia, foi possível determinar que a sinalização mediada pelos TLRs está relacionada à alteração do pH do fagossomo contendo a bactéria. Assim que ocorre a internalização da salmonella pelos macrófagos do hospedeiro, uma rápida sinalização mediada pelos TLRs em conjunto induz a diminuição do pH do fagossomo o quê leva a bactéria a expressar o seu sistema de secreção do tipo III. Por conseguinte, proteínas efetoras são liberadas no citosol da célula hospedeira induzindo um fenótipo mais favorável para a replicação bacteriana dentro do vacúolo contendo a salmonella.

Postado por Sergio Costa Oliveira e Leonardo Augusto de Almeida.

Referência:

TLR signaling is required for Salmonella typhimurium virulence.

Arpaia N, Godec J, Lau L, Sivick KE, McLaughlin LM, Jones MB, Dracheva T, Peterson SN, Monack DM, Barton GM. Cell. 2011 Mar 4;144(5):675-8