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domingo, 12 de junho de 2011

Journal Club - IBA: GBPs na imunidade contra patógenos intracelulares

A citocina pró-inflamatória IFN-γ exerce um papel central na defesa do hospedeiro contra infecções, uma vez que camundongos deficientes da citocina ou seres humanos com mutações no receptor de IFN-γ são mais suscetíveis a diversos agentes infecciosos. Acredita-se que o IFN-γ regula a expressão de mais de 1.200 genes, dentre os quais estão presentes alguns mediadores da resposta imune. Um subconjunto proeminente destes genes induzidos por IFN-γ inclui uma família de proteínas ligadoras de GTP, coletivamente denominadas de GTPases, que hidrolisam o GTP em GMP, e desta forma, desempenham diversas funções nas células. Existem 4 sub-famílias de GTPases que contribuem para as respostas imunes contra uma grande variedade de patógenos, sendo as GBPs (guanylate-binding proteins) candidatas envolvidas na imunidade contra microrganismos intracelulares em humanos, uma vez que são altamente induzidas por IFN-γ.

As GBPs participam da atividade antiviral contra o vírus da estomatite vesicular (VSV) e o vírus da encefalomiocardite (CMCV) in vitro, no entanto os efeitos antimicrobianos e o mecanismo de ação é ainda limitado. Recentemente, Tietzel e colaboradores, demonstraram que estas proteínas possuíam um papel na inibição do crescimento de Chlamydia trachomatis. Em células HeLa infectadas com C. trachomatis e transfectadas com hGBP-1 e hGBP-2, ambas foram capazes de se localizar na membrana de inclusão da clamídia. Tanto a hGBP-1 como a hGBP-2 sozinhas, foram capazes de inibir o crescimento de C. trachomatis e esta inibição mostrou ser dependente do domínio GTPase da hGBP-1. A atividade anti-clamídia é aumentada em conjunto com o tratamento com uma dose sub-inibitória de IFN-γ (0.05ng/ml), que foi também acompanhada pela diminuição do tamanho das inclusões. Juntos estes resultados sugerem que as hGBP-1 e hGBP-2 estão envolvidas na resposta do IFN-γ contra a clamídia, atuando como proteínas potencializadoras do efeito desta citocina.

Alguns mecanismos pelos quais as hGBPs exercem suas atividades antibacterianas foram inicialmente desvendados por Kim e colaboradores. Através de modelos de infecção por Listeria monocytogenes ou Micobacterium bovis de macrófagos murinos pré-ativados com IFN-γ, as Gbps 1 e 7 foram identificadas como sendo as principais envolvidas na proteção do hospedeiro contra bactérias sensíveis à morte induzida por IFN-γ. Os autores observaram que Gbp 7 é essencial para a associação das moléculas gp91phox-p22phox com as moléculas p40phox-p47phox-P67phox , sendo que essa associação leva à formação do complexo da NADPH oxidase e, consequentemente, produção de O2-. Além de Gbp 7 ser importante para a proteção oxidante induzida por IFN-γ contra bactérias intracelulares, esta GTPase também se liga à molécula Atg4b, participando da formação da membrana do autofagossoma. Concomitante a este mecanismo, ocorre a ligação de Gbp1 à molécula p62. O papel de Gbp 1 na fusão do autofagossoma ao lisossoma foi demonstrado pelo consumo de p62 (molécula responsável pelo transporte de peptídeos antimicrobianos ubiquitinados para o autofagossoma) após sua ligação à Gbp 1.

Esses resultados mostram que existe uma cooperação entre as diferentes Gbps na promoção de uma resposta oxidativa e na entrega de peptídeos antimicrobianos ao autofagossoma, promovendo uma ampla proteção ao hospedeiro contra diferentes classes de patógenos. Estes dois trabalhos contribuem para o melhor entendimento das propriedades e dos mecanismos de ação pelos quais as GBPs estão envolvidas na defesa contra infecções por patógenos intracelulares.
Post de : Juliana Ueda, Thais Herrero, Cláudia Polli.

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